CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Nebivor, 5 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 5 mg nebiwololu, co odpowiada 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 85,96 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka.
Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, ze skrzyżowanymi rowkami dzielącymi po jednej stronie, ośrednicy około 9 mm.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Nadciśnienie tętnicze
Leczenie nadciśnienia tętniczego samoistnego.
Przewlekła niewydolność serca
Leczenie stabilnej, łagodnej i umiarkowanej, przewlekłej niewydolności serca, jako uzupełnieniestandardowej terapii u pacjentów w podeszłym wieku (70 lat lub więcej).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Nadciśnienie tętnicze
Dorośli
Dawka wynosi jedną tabletkę (5 mg) na dobę, najlepiej przyjmowaną o stałej porze każdego dnia.Działanie obniżające ciśnienie tętnicze występuje po l-2 tygodniach leczenia. W rzadkich przypadkachoptymalne działanie leku może wystąpić dopiero po 4 tygodniach.
Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi
Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą być stosowane w monoterapii lub w skojarzeniuz innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jak dotąd, addycyjne działanie przeciwnadciśnienioweobserwowano jedynie podczas jednoczesnego stosowania leku Nebivor z hydrochlorotiazydemw dawce 12,5-25 mg.
1
Pacjenci z niewydolnością nerek
Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 2,5 mg na dobę. W raziekonieczności dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg.
Pacjenci z niewydolnością wątroby
Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie leku Nebivor u tych pacjentów jest przeciwwskazane.
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę. W raziepotrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg. Jednocześnie, ze względu na ograniczonedoświadczenie u osób w wieku powyżej 75 lat, należy zachować ostrożność i ściśle obserwowaćpacjentów.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania nebiwololu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu brakudanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.
Przewlekła niewydolność serca
Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca należy rozpocząć poprzez stopniowe zwiększaniedawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej określonej dla każdego pacjenta.
Pacjenci powinni mieć stabilną przewlekłą niewydolność serca bez ostrej niewydolności przez ostatniesześć tygodni. Zaleca się, aby lekarz prowadzący miał doświadczenie w leczeniu przewlekłejniewydolności serca.
U pacjentów otrzymujących leki działające na układ sercowo-naczyniowy, w tym leki moczopędnei (lub) digoksynę i (lub) inhibitory ACE i (lub) antagonistów receptora angiotensyny II, dawkowanietych leków powinno być ustabilizowane podczas ostatnich dwóch tygodni przed rozpoczęciemleczenia lekiem Nebivor.
Dawkę początkową należy zwiększać co 1-2 tygodnie w zależności od tolerancji leku przez pacjenta:1,25 mg nebiwololu, zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu raz na dobę, następnie do 5 mg raz na dobęi następnie do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg nebiwololu raz na dobę.
Rozpoczęcie leczenia i każde zwiększenie dawki powinno być wykonane pod nadzoremdoświadczonego lekarza, trwającym co najmniej 2 godziny dla upewnienia się, że stan klinicznypacjenta pozostaje stabilny (zwłaszcza ciśnienie tętnicze krwi, częstość akcji serca, zaburzeniaprzewodzenia, objawy nasilenia niewydolności serca).
Występowanie działań niepożądanych może uniemożliwiać leczenie maksymalną zalecaną dawkąleku. W razie konieczności dawkę podtrzymującą można również stopniowo zmniejszać i ponowniezwiększać, jeżeli jest to wskazane.
Podczas stopniowego zwiększania dawki, w przypadku nasilenia niewydolności serca lub nietolerancjileku, najpierw zalecane jest zmniejszenie dawki nebiwololu lub, w razie konieczności,natychmiastowe przerwanie leczenia (w przypadku ciężkiego niedociśnienia tętniczego, nasilenianiewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wstrząsu kardiogennego, objawowej bradykardii lubbloku przedsionkowo-komorowego).
Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest zwykle leczeniem długotrwałym.
Nie zaleca się nagłego przerywania leczenia nebiwololem, ponieważ może to prowadzić doprzejściowego nasilenia niewydolności serca. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, dawka powinnabyć zmniejszana stopniowo, o połowę co tydzień.
2
Pacjenci z niewydolnością nerek
Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek,gdyż dawkę zwiększa się stopniowo do dawki maksymalnej tolerowanej przez pacjenta. Brakdoświadczeń u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy 250mikromoli/l). Dlatego stosowanie nebiwololu u tych pacjentów nie jest zalecane.
Pacjenci z niewydolnością wątroby
Dane dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie leku Nebivor u tych pacjentów jest przeciwwskazane.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowanie dawki, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo do dawki maksymalnej tolerowanej przez pacjenta.
Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania nebiwololu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.
Sposób podawania
Tabletkę lub jej części należy połknąć popijając wystarczającą ilością płynu (np. jedną szklankąwody). Tabletki mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
- Niewydolność wątroby lub zaburzenia czynności wątroby
- Ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody niewyrównanej niewydolności sercawymagające dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym dodatnim- Zespół chorej zatoki, w tym blok zatokowo-przedsionkowy
- Blok serca drugiego i trzeciego stopnia (bez rozrusznika) - Skurcz oskrzeli oraz astma oskrzelowa w wywiadzie
- Ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc - Nieleczony guz chromochłonny nadnerczy
- Kwasica metaboliczna
- Bradykardia (czynność serca < 60 uderzeń na minutę przed rozpoczęciem leczenia)- Niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi < 90 mmHg)- Ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego
- Jednoczesne stosowanie floktafeniny i sultoprydu (patrz również punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Patrz również punkt 4.8.
Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich leków blokujących receptory beta- adrenergiczne.
Znieczulenie ogólne
Utrzymująca się blokada receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko arytmii w czasiewprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji. Jeśli blokada receptorów beta-adrenergicznych jestprzerwana w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwać podawaniebeta-adrenolityków co najmniej na 24 godziny przed zabiegiem.
3
Należy zachować ostrożność podczas stosowania niektórych środków znieczulających, wpływającychdepresyjnie na mięsień sercowy, takich jak cyklopropan, eter lub trichloroetylen. Można zapobiecwystąpieniu reakcji ze strony nerwu błędnego poprzez dożylne podanie atropiny.
Układ sercowo-naczyniowy
Nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nie leczoną zastoinową niewydolnością serca, aż do ustabilizowania się ich stanu.
U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie beta-adrenolitykami należy przerywaćstopniowo, tj. przez ponad 1-2 tygodnie. W razie konieczności należy w tym samym czasie rozpocząćleczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu dławicy piersiowej.
Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą wywoływać bradykardię: jeśli częstość tętnawynosi poniżej 50-55 uderzeń na minutę w spoczynku i (lub) pacjent odczuwa objawy wskazujące nabradykardię, dawkę należy zmniejszyć.
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych:
u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub objaw Raynauda, chromanie
przestankowe), ponieważ może wystąpić zaostrzenie tych zaburzeń,
u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia, z powodu wydłużenia przez beta-adrenolityki
czasu przewodzenia,
u pacjentów z dławicą piersiową typu Prinzmetala z powodu ryzyka niehamowanego skurczu tętnic wieńcowych za pośrednictwem receptorów alfa: leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą zwiększać liczbę i czas trwania napadów dławicowych.
Zwykle nie zaleca się jednoczesnego podawania nebiwololu z antagonistami wapnia typu werapamilui diltiazemu, z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz z lekami przeciwnadciśnieniowymidziałającymi ośrodkowo; szczegóły przedstawiono w punkcie 4.5.
Metabolizm/układ endokrynologiczny
Nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą. Mimo to należy zachowaćostrożność u tych pacjentów, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawy hipoglikemii(tachykardia, kołatanie serca).
Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy tachykardii w nadczynności tarczycy. Nagłe odstawienie preparatu może nasilić objawy.
Układ oddechowy
U pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc leki blokujące receptory beta- adrenergiczne należy stosować ostrożnie, ponieważ leki te mogą nasilać zwężenie dróg oddechowych.
Inne
Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie powinni przyjmować beta-adrenolityki jedynie po dokładnymrozważeniu korzyści i ryzyka.
Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz ciężkość reakcji anafilaktycznych.
Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez.
4
Rozpoczęcie leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem wymaga regularnej obserwacji.Dawkowanie i sposób podawania opisane są w punkcie 4.2. Nie należy nagle przerywać leczenia,chyba że jest to wyraźnie zalecone. Dodatkowe informacje przedstawiono w punkcie 4.2.
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinniprzyjmować tego preparatu.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
Przeciwwskazane leczenie skojarzone
Floktafenina (NLPZ): beta-adrenolityki mogą blokować wyrównawcze reakcje sercowo-naczyniowe związane z niedociśnieniem lub wstrząsem, który może być wywołany przez floktafeninę.
Sultopryd (lek przeciwpsychotyczny): nebiwololu nie należy stosować jednocześnie z sultoprydem,gdyż zwiększa się ryzyko komorowych zaburzeń rytmu.
Niezalecane leczenie skojarzone
Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid, dyzopiramid,lidokaina, meksyletyna, propafenon): może wystąpić nasilony wpływ na czas przewodzeniaprzedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe (patrz punkt 4.4).
Antagoniści wapnia typu werapamilu lub diltiazemu: ujemny wpływ na kurczliwość i przewodzenieprzedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom leczonym beta-adrenolitykiemmoże prowadzić do ciężkiego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna, metylodopa,rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych działających ośrodkowo możenasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięcia współczulnego (zmniejszenie częstościakcji serca i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyń) (patrz punkt 4.4). Nagłe odstawienieleku, zwłaszcza poprzedzające przerwanie leczenia beta-adrenolitykiem, może zwiększyć ryzyko„nadciśnienia z odbicia”.
Leczenie skojarzone, które należy stosować ostrożnie
Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): może wystąpić nasilony wpływ na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego.
Środki do znieczulenia ogólnego - halogenowe środki wziewne: jednoczesne podawanie lekówblokujących receptory beta-adrenergiczne i środków do znieczulenia ogólnego może tłumićodruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Należy stosować ogólnązasadę unikania nagłego odstawienia leku beta-adrenolitycznego. Anestezjolog powinien byćpoinformowany o przyjmowaniu przez pacjenta leku Nebivor.
Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: pomimo że nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy, jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanie serca, tachykardia).
Baklofen (lek zwiotczający mięśnie), amifostyna (przeciwnowotworowy lek pomocniczy): jednoczesnestosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi prawdopodobnie nasila zmniejszenie ciśnieniatętniczego krwi; dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego.
Meflochina (lek przeciwmalaryczny): teoretycznie jednoczesne przyjmowanie z lekami blokującymireceptory beta-adrenergiczne może przyczyniać się do wydłużenia odstępu QTc.
5
Leczenie skojarzone, które należy wziąć pod uwagę
Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Badania kliniczne nebiwololu nie wykazały klinicznych objawów interakcji. Nebiwololnie wpływa na kinetykę digoksyny.
Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina,nikardypina, nimodypina, nitrendypina): jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzykoniedociśnienia, nie można też wykluczyć zwiększonego ryzyka dalszego pogorszenia czynnościkomór serca u pacjentów z niewydolnością serca.
Leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i pochodnefenotiazyny), azotany organiczne jak również inne leki przeciwnadciśnieniowe: jednoczesnestosowanie może nasilać hipotensyjne działanie beta-adrenolityków (działanie addycyjne).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): brak wpływu na obniżające ciśnienie krwi działanienebiwololu. Należy pamiętać, że małe dawki dobowe kwasu acetylosalicylowego (np. 50 lub 100 mg)stosowanego jako lek przeciwzakrzepowy mogą być bezpiecznie przyjmowane z lekiem Nebivor.
Leki sympatykomimetyczne: jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie leków blokującychreceptory beta-adrenergiczne. Beta-adrenolityki mogą prowadzić do niehamowanej aktywności alfa-adrenergicznej środków sympatykomimetycznych, zarówno z działaniem alfa- jaki beta-adrenergicznym (ryzyko nadciśnienia, ciężkiej bradykardii i bloku serca).
Interakcje farmakokinetyczne
Ponieważ w metabolizmie nebiwololu bierze udział izoenzym CYP2D6, jednoczesne stosowaniesubstancji hamujących ten enzym, zwłaszcza paroksetyny, fluoksetyny, tiorydazyny, chinidyny,terbinafiny, bupropionu, chlorochiny i lewomepromazyny, może prowadzić do zwiększonego stężenianebiwololu w osoczu, z czym wiąże się zwiększone ryzyko bradykardii i działań niepożądanych.
Jednoczesne stosowanie cymetydyny zwiększa stężenie nebiwololu w osoczu, bez zmiany działaniaklinicznego. Jednoczesne podawanie ranitydyny nie wpływa na farmakokinetykę nebiwololu.Nebiwolol i leki zobojętniające mogą być stosowane jednocześnie pod warunkiem, że Nebivorpodawany jest z posiłkiem, a leki zobojętniające pomiędzy posiłkami.
Jednoczesne stosowanie nebiwololu i nikardypiny nieznacznie zwiększa stężenia obu leków w osoczu,bez zmiany ich działania klinicznego. Jednoczesne spożywanie alkoholu, stosowanie furosemidu lubhydrochlorotiazydu nie wpływa na farmakokinetykę nebiwololu. Nebiwolol nie wpływa nafarmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Działanie farmakologiczne nebiwololu może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) napłód/noworodka. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne zmniejszają przepływ krwi przezłożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, wewnątrzmacicznym obumarciem płodu, poronieniemlub porodem przedwczesnym. U płodu i noworodka mogą wystąpić objawy niepożądane(np. hipoglikemia i bradykardia). Jeśli leczenie lekami beta-adrenolitycznymi jest konieczne, zalecanesą leki wybiórczo blokujące receptory beta1-adrenergiczne.
Nie należy stosować nebiwololu podczas ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Jeśli uznano,że leczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować maciczno-łożyskowy przepływ krwii rozwój płodu. W przypadku szkodliwych działań na ciążę lub płód, należy rozważyć leczenie
6
alternatywne. Noworodek powinien być dokładnie obserwowany. Objawy hipoglikemii i bradykardii mogą wystąpić w ciągu pierwszych 3 dni.
Karmienie piersią
Badania na zwierzętach wykazały, że nebiwolol przenika do mleka. Nie wiadomo, czy lek przenika domleka kobiecego. Większość beta-adrenolityków, zwłaszcza związki lipofilne, takie jak nebiwololi jego czynne metabolity, przenika do mleka, chociaż w zmiennych ilościach. Dlatego nie zaleca siękarmienia piersią podczas przyjmowania nebiwololu.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Badania farmakodynamiczne wykazały, że nebiwolol 5 mg nie wpływa na czynnościpsychomotoryczne. U niektórych pacjentów mogą wystąpić objawy niepożądane (patrz punkt 4.8),w większości związane ze zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy, zmęczenielub omdlenia. Należy unikać prowadzenia pojazdów mechanicznych i wykonywania innych czynnościwymagających wzmożonej uwagi, jeśli wystąpią takie objawy. Wystąpienie tych objawów jestbardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.
4.8 Działania niepożądane
Oddzielnie wymieniono objawy niepożądane występujące podczas leczenia nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca ze względu na różnice pomiędzy chorobami podstawowymi.
Nadciśnienie tętnicze
Zgłoszone działania niepożądane wymieniono w tabeli poniżej według klasyfikacji układów inarządów oraz częstości występowania:
KLASYFIKACJA
UKŁADÓW i
NARZĄDÓW
Zaburzenia układu
immunologicznego
Często
(1/100 do <1/10)
Niezbyt często
(1/1000 do
<1/100)
Bardzo rzadko
(<1/10000)
Nieznana
(częstość nie może
być określona na
podstawie
dostępnych
danych)
obrzęk
naczynioruchowy,
nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne koszmary senne,
depresja
Zaburzenia układu
bóle głowy,
nerwowego
zawroty głowy,
parestezje
omdlenia
Zaburzenia oka zaburzenia widzenia
Zaburzenia serca bradykardia,
niewydolność serca, spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego/blokprzedsionkowo-
7
komorowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie
tętnicze, chromanie przestankowe (lubjego nasilenie)
Zaburzenia układu
oddechowego, klatki
piersiowej
i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i
jelit
duszność skurcz oskrzeli
zaparcia,
nudności,
biegunka
niestrawność,
wzdęcia, wymioty
Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
świąd, wysypka
rumieniowa
nasilenie
łuszczycy
pokrzywka
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
zmęczenie, obrzęk
impotencja
Podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne obserwowano takżenastępujące działania niepożądane: omamy, psychozy, splątanie, oziębienie i zasinienie kończyn,objaw Raynauda, suchość oczu i zespół oczno-śluzówkowo-skórny typowy dla praktololu.
Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez.
Przewlekła niewydolność serca
Dostępne są dane dotyczące działań niepożądanych występujących u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca pochodzące z jednego kontrolowanego placebo badania klinicznego z udziałem1067 pacjentów otrzymujących nebiwolol i 1061 pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tymdziałania niepożądane, których związek z leczeniem oceniano jako możliwy, zostały zgłoszone łącznieprzez 449 pacjentów otrzymujących nebiwolol (42,1%) w porównaniu do 334 pacjentówotrzymujących placebo (31,5%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentówotrzymujących nebiwolol były bradykardia i zawroty głowy, oba wystąpiły u około 11% pacjentów.Częstość występowania wśród pacjentów otrzymujących placebo wynosiła odpowiednio około 2%i 7%.
Stwierdzono następujące częstości występowania działań niepożądanych (których związek z lekiemoceniano przynajmniej jako możliwy), które uznano za specyficznie związane z leczeniem przewlekłejniewydolności serca:
- Nasilenie niewydolności serca wystąpiło u 5,8% pacjentów otrzymujących nebiwolol w
porównaniu do 5,2% pacjentów otrzymujących placebo.
- Ortostatyczne niedociśnienie tętnicze odnotowano u 2,1% pacjentów otrzymujących nebiwolol w porównaniu do 1,0% pacjentów otrzymujących placebo.
- Nietolerancja leku wystąpiła u 1,6% pacjentów otrzymujących nebiwolol w porównaniu do
0,8% pacjentów otrzymujących placebo.
- Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów otrzymujących
nebiwolol w porównaniu do 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.
- Obrzęki kończyn dolnych odnotowano u 1,0% pacjentów otrzymujących nebiwolol w
porównaniu do 0,2% pacjentów otrzymujących placebo.
8
4.9 Przedawkowanie
Brak danych dotyczących przedawkowania nebiwololu.
Objawy
Objawy przedawkowania beta-adrenolityków to: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli i ostra niewydolność serca.
Leczenie
W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjenta należy poddać szczegółowejobserwacji i leczeniu na oddziale intensywnej opieki medycznej. Należy kontrolować stężenie glukozywe krwi. Wchłanianiu preparatu pozostającego w przewodzie pokarmowym można zapobiec przezpłukanie żołądka oraz podanie węgla aktywowanego i środków przeczyszczających. Może byćkonieczne zastosowanie oddychania wspomaganego. Bradykardię lub nasilone reakcje ze stronynerwu błędnego należy leczyć przez podawanie atropiny lub metyloatropiny. Niedociśnienie i wstrząsnależy leczyć podaniem osocza lub preparatów osoczozastępczych oraz, w razie potrzeby,podawaniem katecholamin. Blokowaniu receptorów beta-adrenergicznych można przeciwdziałaćpodając w powolnym wlewie dożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynając od dawki około5 mikrog/min lub dobutaminę, rozpoczynając od dawki 2,5 mikrog/min, aż do uzyskania pożądanegoskutku. W przypadku braku reakcji na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą.Gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, należy rozważyć dożylne podanie glukagonu w dawce50-100 mikrog/kg. W razie konieczności dawkę można powtórzyć w ciągu godziny, a następnie, jeślibędzie to konieczne, można podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce 70 mikrog/kg/godzinę.W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne może być koniecznewszczepienie rozrusznika serca.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, wybiórcze.
Kod ATC: C07AB12
Mechanizm działania
Nebiwolol jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów: nebiwololu SRRR (lub d-nebiwololu)i nebiwololu RSSS (lub l-nebiwololu). Preparat wykazuje dwa działania farmakologiczne:
- Jest konkurencyjnym i wybiórczym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych: działanie to
przypisywane jest enancjomerowi SRRR (d-enancjomerowi).
- Wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia, które wynika z oddziaływania na szlak
przemian metabolicznych L-argininy i tlenku azotu.
Działanie farmakodynamiczne
Pojedyncze oraz wielokrotne dawki nebiwololu powodują zwolnienie czynności serca i obniżenieciśnienia tętniczego w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego, zarówno u osób z prawidłowymciśnieniem, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczasdługotrwałego leczenia.
W dawkach leczniczych nebiwolol jest pozbawiony antagonizmu wobec receptorów alfa-adrenergicznych.
9
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Zarówno w czasie krótkotrwałego, jak i przewlekłego leczenia nebiwololem u pacjentówz nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego. Pomimozwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynku i w czasiewysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Nie ustalono w pełniznaczenia klinicznego tych różnic hemodynamicznych w porównaniu z innymi lekami blokującymireceptory beta1-adrenergiczne.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila zależną od tlenku azotu reakcję naczyńkrwionośnych na acetylocholinę (ACh), która jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynnościśródbłonka.
W kontrolowanym placebo badaniu mającym na celu ocenę śmiertelności i chorobowości, z udziałem2128 pacjentów w wieku 70 lat (średnia wieku: 75,2 roku) ze stabilną przewlekłą niewydolnościąserca ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez (średnia LVEF: 36 ± 12,3%,z następującym rozkładem: LVEF poniżej 35% u 56% pacjentów, LVEF od 35% do 45% u 25%pacjentów i LVEF powyżej 45% u 19% pacjentów), obserwowanych przez średni okres 20 miesięcy,stosowanie nebiwololu dodanego do leczenia standardowego istotnie wydłużyło czas do wystąpieniazgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy ocenyskuteczności), z względnym zmniejszeniem ryzyka o 14% (zmniejszenie bezwzględne: 4,2%).Zmniejszenie ryzyka pojawiło się po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało przez cały okres jegotrwania (średnio 18 miesięcy). Działanie nebiwololu nie zależało od wieku, płci ani frakcjiwyrzutowej lewej komory badanej populacji. Korzyści w odniesieniu do śmiertelności ze wszystkichprzyczyn nie były statystycznie większe w porównaniu do placebo (zmniejszenie bezwzględne: 2,3%).
U pacjentów leczonych nebiwololem obserwowano zmniejszenie ilości nagłych zgonów (4,1% wobec 6,6%, zmniejszenie względne o 38%).
Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że nebiwolol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej.
Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że nebiwolol stosowany w dawkach farmakologicznych nie wywiera działania stabilizującego błonę komórkową.
W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nebiwolol nie wykazywał istotnego wpływu namaksymalną wydolność wysiłkową ani na wytrzymałość.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Nebiwolol jest lipofilnym, kardioselektywnym lekiem blokującym receptory beta-adrenergiczne,pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i działania stabilizującego błonękomórkową (l-enancjomer). Wywiera również działanie rozszerzające naczynia krwionośne zapośrednictwem tlenku azotu (d- enancjomer).
Wchłanianie
Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie ma wpływu nawchłanianie nebiwololu. Nebiwolol może być przyjmowany z posiłkami lub bez posiłków.
Dystrybucja
Oba enancjomery nebiwololu w osoczu są głównie związane z albuminami.
Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1% w odniesieniu do nebiwololu SRRR i 97,9% w odniesieniu do nebiwololu RSSS.
10
Objętość dystrybucji wynosi od 10,1 do 39,4 l/kg.
Metabolizm
Nebiwolol jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do czynnych hydroksymetabolitów.Nebiwolol jest metabolizowany poprzez alicykliczną i aromatyczną hydroksylację, N-dealkilację orazsprzęganie z kwasem glukuronowym; dodatkowo powstają glukuronidy hydroksymetabolitów.Metabolizm nebiwololu poprzez aromatyczną hydroksylację podlega genetycznemu polimorfizmowiprocesów oksydacyjnych zależnych od CYP2D6. Biodostępność nebiwololu po podaniu doustnymwynosi około 12% u osób z szybkim metabolizmem i jest niemal całkowita u osób z wolnymmetabolizmem. W stanie stacjonarnym po zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenieniezmienionego nebiwololu w osoczu jest około 23 razy większe u osób słabo metabolizujących wporównaniu z osobami o szybkim metabolizmie. Różnica maksymalnego stężenia w osoczu pomiędzyobiema grupami pacjentów z uwzględnieniem postaci niezmienionej oraz czynnych metabolitów lekuwynosi od 1,3 do 1,4 raza. Z powodu różnej szybkości metabolizmu, dawkę leku Nebivor należyzawsze ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta: osoby ze słabym metabolizmem mogą bowiemwymagać stosowania mniejszych dawek.
Ponadto, dawka powinna być dostosowana dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentówz niewydolnością nerek oraz pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2)
U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów nebiwololuwynosi średnio 10 godzin. U osób z wolnym metabolizmem jest on 3-5 razy dłuższy. U osóbz szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest nieco większe od stężeniaenancjomeru SRRR. Różnica ta jest większa u osób wolno metabolizujących. U osób z szybkimmetabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksymetabolitów obu enancjomerów wynosiśrednio 24 godziny, a u osób z wolnym metabolizmem jest on około dwa razy dłuższy.
U większości pacjentów (szybko metabolizujących) stan stacjonarny stężenia leku w osoczu jestosiągany w ciągu 24 godzin dla nebiwololu, a w ciągu kilku dni dla hydroksymetabolitów.Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki w zakresie od 1 do 30 mg. Wiek nie ma wpływu nafarmakokinetykę nebiwololu.
Eliminacja
W ciągu tygodnia od podania preparatu 38% dawki ulega wydaleniu z moczem, a 48% z kałem. Mniejniż 0,5% podanej dawki nebiwololu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi, w oparciu o wynikikonwencjonalnych badań genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Laktoza jednowodnaKrospowidon typ APoloksamer 188 Powidon K30
Celuloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
11
Nie dotyczy
6.3. Okres ważności
3 lata
6.4. Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 30 lub100 tabletek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Orion CorporationOrionintie 1
FI-02200 EspooFinlandia
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
14479
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.03.2008 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.07.2013
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
07.10.2014
12